Reprenons l’image de l’arbre précédemment invoquée pour représenter l’histoire de la vie. Appliquons-là aux cellules de notre organisme. Toutes sont nées, au fur et à mesure des divisions cellulaires successives, d’une unique cellule originelle : la cellule œuf, issue de la fécondation. Se dessine ainsi un arbre généalogique portant sur ses branches les différentes lignées cellulaires. Au cours de chacune de ces divisions, l’ADN (le matériel génétique) de la cellule-mère est transmis en totalité aux cellules filles (grâce à un mécanisme de copie de l’ADN appelé la réplication). Mais, ces mécanismes cellulaires ne sont pas exempts d’erreurs : des mutations s’introduisent, comme elles peuvent aussi s’introduire à tous moments de la vie de la cellule. En conséquence, malgré leur origine commune, les cellules de l’organisme peuvent avoir leur propre génome, certes très proche de celui de la cellule-œuf, mais avec des variations de séquence. Et à l’image de ce qui existe à l’échelle du vivant et des espèces, on peut facilement concevoir que plus deux cellules sont éloignées dans l’arbre, plus grand est le nombre de différences entre leurs génomes. Cartographier ces mutations doit permettre de reconstruire ainsi l’arbre des différentes lignées cellulaires. C’est ce que rapporte, à l’échelle de cellules du cerveau, l’article publié par l’équipe de Lodato et al. dans la revue Science (Science. 2 octobre 2015). Les auteurs ont pour cela obtenu les séquences du génome de cellules nerveuses isolées (en tirant profit des prouesses technologiques du « single cell whole genome sequencing » technique permettant d’obtenir la séquence du génome à partir de l’ADN prélevé sur une seule cellule!). Et, ils ont effectivement pu mettre en évidence que les cellules nerveuses (neurones) accumulaient des mutations dont ils distinguent deux types : les mutations accumulées lors des divisions cellulaires permettant la mise en place du cortex cérébral et celles qui se sont produites dans un cerveau mature, alors que les divisions ont cessé et que les neurones « fonctionnent ».
Les neurones (cellules nerveuses) du cerveau humain sont des cellules pouvant vivre des dizaines d’années dans un état post-mitotique (c’est à dire après division cellulaire, sans plus se diviser) pendant lesquelles elles assurent leur fonction de transmission et d’intégration du message nerveux. Les auteurs de l’article ont analysé l’ADN de 36 neurones corticaux individuels prélevés (post-mortem) sur trois cerveaux humains, d’individus âgés de 15, 17 et 42 ans. Ainsi des milliers de mutations ponctuelles ont été répertoriées. Chaque neurone contient environ 1500 changements de nucléotides (l’unité de la séquence ADN, les fameux A, T, C et G). De manière intéressante, ces mutations touchent préférentiellement les zones riches en gènes exprimés dans le cerveau. Lorsque l’ADN est actif, il produit des ARN qui permettent la synthèse des protéines dans la cellule et la réalisation de nombreuses fonctions. Pour cela, il est alors décondensé, dépelotonné, ouvert… et donc plus fragile. Ainsi, les gènes les plus utilisés dans le cerveau sont aussi ceux qui accumulent le plus de mutations… malheureusement…
En outre, cette cartographie de mutations a permis de mettre en évidence un lignage de cellules. Pour chacun des trois individus prélevés, les chercheurs ont comparé les séquences génétiques des neurones entre elles et avec celle des cellules cardiaques. Ils peuvent ainsi savoir, pour chaque mutation, si elle est partagée par d’autres neurones et si elle est présente dans d’autres cellules du corps. Associer les neurones selon les mutations permet de retracer leur histoire : les cellules nerveuses partageant des mutations proviennent probablement de la même cellule souche. Si une mutation touche beaucoup de cellules, à la fois à l’intérieur et à l’extérieur du cerveau, elle s’est produite probablement tôt au cours du développement, si en revanche une mutation touche peu de cellules, elle s’est produite plus récemment dans l’histoire de cette lignée. Et si elle ne s’observe que dans une cellule donnée, elle est apparue après l’arrêt des divisions cellulaires, à l’état post-mitotique, alors que la cellule est active.
Ainsi, les mutations génétiques permettent de retracer l’histoire de la vie des neurones du cortex cérébral, des divisions cellulaires qui leur ont donné naissance durant le développement embryonnaire, à leur vie de cellule mature post-mitotique et fonctionnelle.
À l’image du vivant, chaque individu est aussi un arbre, un arbre généalogique des lignées cellulaires qui le constitue. Et Walt Whitman disait… « I am large, I contain multitudes » (Je suis immense, je contiens des multitudes).
Somatic mutation in single human neurons tracks developmental and transcriptional history. Science. 2 octobre 2015.
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